Badania kliniczne w MASH (dawniej NASH) – Szansa na nowe leki

Jeszcze do niedawna możliwości farmakologicznego leczenia metabolicznego stłuszczeniowego zapalenia wątroby były bardzo ograniczone. Dziś sytuacja szybko się zmienia. MASH (dawniej NASH) stał się jednym z najintensywniej badanych obszarów współczesnej hepatologii, a kolejne leki przechodzą badania kliniczne.

Dla pacjentów z MASH, szczególnie z istotnym włóknieniem, może to oznaczać możliwość udziału w badaniu nad terapią, która nie jest jeszcze powszechnie dostępna. Nie oznacza to jednak, że każdy pacjent ze stłuszczeniem wątroby kwalifikuje się do badania. Każdy projekt ma własny protokół i szczegółowe kryteria włączenia oraz wykluczenia.

MASH – co właściwie oznacza to rozpoznanie?

MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) to metabolicznie zależne stłuszczeniowe zapalenie wątroby. Jest częścią spektrum MASLD, czyli metabolicznie zależnej stłuszczeniowej choroby wątroby.

W MASH w wątrobie występują nie tylko nadmiar tłuszczu, ale również stan zapalny i uszkodzenie hepatocytów. U części pacjentów proces ten może prowadzić do postępującego włóknienia.

To właśnie włóknienie ma szczególne znaczenie dla rokowania. W zależności od jego zaawansowania wyróżnia się między innymi:

• F0 – brak włóknienia,
• F1 – łagodne włóknienie,
• F2 – istotne włóknienie,
• F3 – zaawansowane włóknienie,
• F4 – marskość.

Nie każde badanie kliniczne jest przeznaczone dla wszystkich stadiów choroby. Wiele obecnych projektów koncentruje się na pacjentach z F2–F3, czyli istotnym lub zaawansowanym włóknieniem bez marskości.

Dlaczego prowadzi się tak dużo badań klinicznych MASH?

MASH jest chorobą wieloczynnikową. Na jej rozwój wpływają m.in.:

• insulinooporność,
• otyłość trzewna,
• cukrzyca typu 2,
• zaburzenia lipidowe,
• nadciśnienie,
• predyspozycje genetyczne,
• zaburzenia metabolizmu tłuszczów.

Dlatego naukowcy badają leki działające na różne mechanizmy choroby.

Celem nie jest wyłącznie zmniejszenie ilości tłuszczu w wątrobie. W wielu badaniach ocenia się również, czy terapia może zmniejszyć aktywność MASH i zahamować lub poprawić włóknienie.

Jakie leki są obecnie badane?

W badaniach klinicznych znajdują się terapie wykorzystujące różne mechanizmy działania.

Badane są między innymi leki wpływające na:

• metabolizm lipidów,
• metabolizm glukozy,
• receptory hormonów metabolicznych,
• metabolizm kwasów żółciowych,
• procesy zapalne i włóknienie,
• szlaki związane z metabolizmem wątroby.

Przykładem jest efruxifermin, badany u osób z niepłynącym do marskości MASH i włóknieniem F2–F3. Aktualny rekord badania wskazuje na rekrutację uczestników.

Innym przykładem jest pegozafermin, oceniany w badaniu obejmującym osoby z biopsją potwierdzającą MASH i włóknieniem F2–F3.

To pokazuje, jak różnorodny jest obecnie krajobraz badań nad MASH.

A co z analogami GLP-1?

Leki działające na szlak GLP-1 wzbudziły ogromne zainteresowanie również w kontekście chorób wątroby.

Ich znaczenie wynika między innymi z wpływu na:

• masę ciała,
• gospodarkę glukozową,
• insulinooporność,
• metabolizm tłuszczów.

Nie należy jednak utożsamiać wszystkich leków z grupy GLP-1 z leczeniem MASH. Każdy lek ma własne wskazania, wyniki badań i status rejestracyjny.

Semaglutyd jest jednym z leków intensywnie badanych w kontekście MASH, a inne cząsteczki oddziałujące na szlak GLP-1 lub łączące kilka mechanizmów metabolicznych również są przedmiotem badań klinicznych.

Czy istnieje już lek na MASH?

Tak – nastąpiła ważna zmiana w tej dziedzinie.

Resmetirom, agonista receptora hormonu tarczycy β, został w 2024 roku zatwierdzony w USA dla określonej grupy dorosłych pacjentów z niecirrotycznym MASH i istotnym włóknieniem. Nie oznacza to jednak, że jest to lek odpowiedni dla każdego pacjenta ze stłuszczeniem wątroby ani że jego dostępność i wskazania są takie same w każdym kraju.

Jednocześnie trwają badania nad kolejnymi terapiami. Ich celem jest znalezienie skuteczniejszych i lepiej dopasowanych metod leczenia różnych grup pacjentów.

Kto może zakwalifikować się do badania klinicznego MASH?

Nie ma jednej listy, która obowiązywałaby we wszystkich badaniach.

W zależności od protokołu znaczenie mogą mieć:

• wiek,
• potwierdzone rozpoznanie MASH,
• stopień włóknienia,
• wynik FibroScan lub innej elastografii,
• wyniki badań laboratoryjnych,
• BMI,
• obecność cukrzycy typu 2,
• stosowane leki,
• masa ciała i jej stabilność,
• wyniki wcześniejszej biopsji,
• obecność lub brak marskości,
• inne choroby przewlekłe.

Przykładowo jedno z badań dotyczących efruxiferminu obejmuje osoby z niecirrotycznym MASH i włóknieniem F2–F3, podczas gdy inne projekty mają zupełnie inne kryteria.

Czy trzeba mieć biopsję wątroby?

Nie zawsze.

W niektórych badaniach biopsja jest wymagana, ponieważ naukowcy potrzebują dokładnej oceny aktywności MASH i stopnia włóknienia.

W innych protokołach wykorzystywane są metody nieinwazyjne, takie jak:

• FibroScan,
• elastografia,
• MRI,
• badania krwi,
• specjalistyczne wskaźniki włóknienia.

Przykładowo w jednym z badań dotyczących MASH kryteria kwalifikacji uwzględniają wynik FibroScan i inne parametry, natomiast w innych protokołach wymagana jest biopsja potwierdzająca określony stopień włóknienia.

Czy samo stłuszczenie wątroby wystarczy?

Zwykle nie.

Pacjent z prostym stłuszczeniem bez cech MASH i bez istotnego włóknienia może nie spełniać kryteriów badania ukierunkowanego na leczenie zaawansowanej choroby.

Dlatego przed poszukiwaniem badania warto wiedzieć:

czy mam MASLD czy MASH?

oraz:

jaki jest stopień włóknienia?

Samo USG pokazujące „stłuszczoną wątrobę” nie odpowiada na oba te pytania.

Jak sprawdzić stopień włóknienia?

Pierwszym krokiem może być nieinwazyjna ocena ryzyka włóknienia.

Lekarz może wykorzystać między innymi:

• FIB-4,
• FibroScan/elastografię,
• badania laboratoryjne,
• w wybranych przypadkach MRI,
• a w określonych sytuacjach biopsję.

W przypadku podejrzenia istotnego włóknienia wyniki tych badań mogą być również pomocne przy ocenie, czy pacjent potencjalnie spełnia kryteria określonego badania klinicznego.

Jak wygląda udział w badaniu klinicznym?

Udział rozpoczyna się od screeningu, czyli sprawdzenia, czy pacjent spełnia wymagania konkretnego protokołu.

Może to obejmować:

1. rozmowę z zespołem badawczym,
2. analizę historii choroby i dotychczasowego leczenia,
3. badania krwi,
4. pomiary antropometryczne,
5. FibroScan lub inne badania obrazowe,
6. czasami biopsję,
7. ocenę przeciwwskazań i kryteriów wykluczenia.

Dopiero po przejściu całego procesu można stwierdzić, czy dana osoba może zostać włączona do konkretnego badania.

Czy udział w badaniu jest bezpłatny?

W prawidłowo prowadzonym badaniu klinicznym procedury związane z udziałem w badaniu są finansowane przez sponsora zgodnie z protokołem. Dotyczy to określonych wizyt, badań i procedur wymaganych przez badanie.

Nie oznacza to jednak, że każda forma leczenia lub wszystkie świadczenia zdrowotne pacjenta poza badaniem są automatycznie finansowane.

Przed podpisaniem świadomej zgody pacjent powinien otrzymać jasną informację o tym:

• jakie procedury obejmuje badanie,
• jak długo będzie trwał udział,
• jakie wizyty są wymagane,
• jakie są potencjalne korzyści i ryzyka,
• jakie mogą wystąpić działania niepożądane,
• jakie są alternatywne możliwości leczenia.

Czy udział w badaniu oznacza, że dostanę nowy lek?

Nie zawsze.

W wielu badaniach randomizowanych uczestnicy są losowo przydzielani do różnych grup. W zależności od protokołu może to oznaczać otrzymywanie badanego leku albo placebo.

Placebo jest substancją, która nie zawiera aktywnego składnika badanego leku. Jego zastosowanie pozwala naukowcom porównać efekty terapii z sytuacją, w której pacjent nie otrzymuje badanego składnika.

Informacja o tym, czy badanie jest kontrolowane placebo i jakie są zasady przydziału do grup, musi być przedstawiona uczestnikowi przed wyrażeniem świadomej zgody.

Czy udział w badaniu może pomóc pacjentowi?

Możliwa jest potencjalna korzyść, ale nie można jej zagwarantować.

Pacjent może otrzymać dostęp do terapii, która nie jest jeszcze szeroko dostępna, a jednocześnie pozostaje pod regularną kontrolą zespołu badawczego.

Z drugiej strony badany lek może okazać się nieskuteczny lub powodować działania niepożądane. W badaniu kontrolowanym placebo uczestnik może również nie otrzymywać aktywnego leku.

Dlatego decyzja o udziale powinna być podejmowana po zapoznaniu się z pełną informacją o konkretnym badaniu.

Czy można zrezygnować z udziału?

Tak. Udział w badaniu klinicznym jest dobrowolny.

Pacjent przed rozpoczęciem badania otrzymuje informacje dotyczące jego przebiegu i podpisuje formularz świadomej zgody. Samo podpisanie zgody nie oznacza, że pacjent musi pozostać w badaniu do jego zakończenia.

Szczegóły dotyczące wycofania się z badania oraz dalszego postępowania są określone w dokumentacji konkretnego projektu.

Gdzie szukać badań klinicznych MASH?

Badania kliniczne są rejestrowane w publicznych bazach, takich jak ClinicalTrials.gov. W opisach badań można znaleźć między innymi:

• fazę badania,
• rodzaj badanego leku,
• kryteria kwalifikacji,
• liczbę uczestników,
• kraje i ośrodki prowadzące badanie,
• status rekrutacji.

Warto jednak pamiętać, że samo znalezienie badania w bazie nie oznacza, że rekrutacja trwa w Polsce lub że konkretny pacjent się kwalifikuje. Ostateczna ocena zawsze należy do zespołu danego badania.

Masz MASH i włóknienie? Nie zakładaj, że nie ma już możliwości leczenia

Rozpoznanie MASH, szczególnie w przypadku włóknienia F2–F3, nie oznacza, że możliwości terapeutyczne się kończą.

W tej grupie pacjentów prowadzi się intensywne badania nad kolejnymi lekami. Przykłady aktualnych projektów obejmują między innymi terapie ukierunkowane na metabolizm wątroby i włóknienie.

Jednocześnie podstawą pozostają zmiana stylu życia, leczenie chorób metabolicznych oraz regularna ocena stanu wątroby.

Jak przygotować się do rozmowy o badaniu klinicznym?

Jeżeli rozważasz udział w badaniu, warto mieć przygotowane:

• wyniki ostatnich prób wątrobowych,
• wyniki morfologii i liczby płytek,
• wynik USG,
• wynik FibroScan lub elastografii, jeśli był wykonywany,
• informacje o masie ciała i jej zmianach,
• listę przyjmowanych leków i suplementów,
• informacje o cukrzycy, nadciśnieniu i zaburzeniach lipidowych,
• dokumentację wcześniejszych badań wątroby.

Im dokładniejsza dokumentacja, tym łatwiej zespołowi badawczemu ocenić, czy możesz spełniać kryteria konkretnego protokołu.

Badania kliniczne MASH – szansa, ale nie obietnica

Rozwój badań nad MASH jest bardzo dynamiczny. Obok już dostępnych terapii dla określonych grup pacjentów trwają badania nad kolejnymi lekami, w tym terapiami wpływającymi na metabolizm, masę ciała, stan zapalny i włóknienie.

Jeżeli masz MASH i istotne włóknienie, warto zapytać lekarza o dostępne możliwości leczenia oraz o aktualnie prowadzone badania kliniczne.

Najważniejsze jest jednak dokładne ustalenie rozpoznania i stopnia zaawansowania choroby. Samo stłuszczenie w USG nie wystarcza do kwalifikacji do większości badań nad nowoczesnym leczeniem MASH.

Badanie kliniczne nie jest eksperymentem bez zasad – jest ściśle określonym protokołem, w którym bezpieczeństwo uczestników, świadoma zgoda i regularna kontrola medyczna są podstawowymi elementami udziału.